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El equipo conformado por especialistas del Hospital de Clínicas de la UBA y el Conicet se propone describir los procesos metabólicos que vuelven más resistentes a determinados tumores. Los avances serán fundamentales para el diseño de mejores terapias.
El cáncer es la principal causa de muerte en el mundo; de hecho, en 2020, provocó el fallecimiento de 10 millones de personas: cuatro millones más si se compara con las defunciones que ocasionó la pandemia de la covid desde su inicio. Mientras la ciencia avanza, los médicos y médicas ponen a prueba sus sentimientos de impotencia y desazón cada vez que no encuentran respuestas clínicas para estados terminales, irreversibles. En este sentido, develar el funcionamiento de las células tumorales se ha convertido en uno de los principales objetivos de la medicina en este siglo. Se estima, con razón, que si los investigadores logran develar cómo actúan al interior del organismo será posible conocer con mayor detalle cómo desplegar terapias más efectivas.
En Argentina, esta premisa es sostenida por Guillermo Blanco, investigador del Conicet en el Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (UBA) y por Laura Kornblihtt, doctora en Medicina e Investigadora de la división Hematología del Hospital de Clínicas (UBA). Juntos calibran su mirada y afinan la lupa para intentar responder a una serie de interrogantes: ¿Cómo sobreviven las células tumorales? ¿Cómo se transforman en tumores más agresivos? ¿De qué manera resisten a los tratamientos?
Células invencibles
Las células tumorales tienen una plasticidad que les permite cambiar el programa metabólico según el microambiente y volverse “invencibles”. Como crecen con velocidad, uno de los aspectos fundamentales es estudiar cómo y de dónde obtienen su energía. Por caso, cuando no tienen nutrientes ni oxígeno de dónde extraerla, para sobrevivir recurren a diferentes mecanismos internos de reciclaje o modificando el uso de sus componentes. Son células muy diestras en recalcular continuamente, adaptarse al entorno y hallar nuevas vías de proliferación en el cuerpo.
“Esto explica que, si bien al comienzo muchos pacientes responden a las terapias, a medida que pasa el tiempo, las células tumorales adaptan su respuesta metabólica y se vuelven más resistentes frente a la acción inmunológica y las drogas. El tumor logra autoabastecerse a través de varios mecanismos”, señala Kornblihtt en diálogo con este diario. Por ejemplo, a través de procesos como la mitofagia o autofagia las células reciclan elementos que no le sirven o que están dañados en otras moléculas para sobrevivir ante situaciones adversas. Examinar sus particularidades, en un futuro no muy lejano, podría contribuir al diseño de terapias más específicas y, en efecto, más eficaces para combatir distintos tipos de cáncer.
Una fábrica de energía
La obtención de energía es esencial para cualquier célula: el metabolismo bioenergético y las fuentes de esta materia prima conforman las principales herramientas para sobrevivir. Las mitocondrias son el componente celular que funciona como una fábrica de energía en forma permanente.
“Los tumores recurren a mecanismos diferentes que los empleados por las células normales para obtener su energía. Como se enfrentan a diversos obstáculos, la reprogramación metabólica es una forma de ir cambiando su metabolismo en la medida en que las necesidades se modifican externamente”, explica la especialista. Ello exhibe la capacidad que despliegan las células tumorales para adaptarse a un entorno que busca evitar su expansión. El sistema inmunológico, de hecho, actúa como una de las barreras que intenta delimitar su propagación en el organismo. Sin embargo, en los cuadros complejos, la metástasis se vuelve irrefrenable.
De aquí el creciente uso del estudio de imágenes denominado Tomografía por Emisión de Positrones (PET), que informa cuánta glucosa captan los tejidos y, en efecto, ayuda a detectar, localizar y medir el tamaño de los tumores. “Las células tumorales incorporan muchísima glucosa porque en vez de sacar la energía de las mitocondrias la extraen de este azúcar”, comenta.
Comparar para entender
El equipo de Blanco y Kornblihtt explora desde el laboratorio en qué consisten los mecanismos de supervivencia. En otras palabras: buscan saber cómo los tumores se adaptan al ambiente, genera clones resistentes y se vuelven difíciles de eliminar. “Puntualmente comparamos cómo responden las células malignas a diferentes drogas en dos ambientes muy diferentes: uno con oxígeno (normoxia) y otro sin oxígeno (hipoxia). Observamos que cuando nosotros le sacamos el oxígeno a la célula, las drogas pierden su citotoxicidad y además extraen la energía del azúcar”, dice Blanco. Y completa: “Ello demuestra que las células se comportan diferente con otro metabolismo alternativo que les permite vivir con independencia de los obstáculos que les pongamos”.
En el presente, como detalló Blanco, el equipo prueba la capacidad de adaptación de los tumores en relación a la existencia y la carencia de oxígeno. Vale destacar que lo mismo podría hacerse con drogas antitumorales, con el propósito de advertir cómo es que estas células resisten y logran prevalecer en ambientes hostiles. Estos trabajos de laboratorio se cruzan, en una segunda instancia, con el aporte que realiza el científico, vinculado a la localización de genes a partir de las herramientas de la bioinformática y la inteligencia artificial.
“Hoy existen repositorios de datos de acceso abierto, donde se guardan sistemáticamente una enorme cantidad de mediciones de expresión de genes. Estas mediciones, como la secuenciación de ARN, conforman datos primarios, en muchos casos obtenidos de cientos de pacientes estudiados a lo largo de muchos años, de manera multicéntrica y con recopilación de los datos clínicos”, puntualiza Blanco. Después agrega: “Estos repositorios mantenidos por curadores especializados, se actualizan y crecen permanentemente. De esta manera sirven a un número ilimitado de estudios como lo es nuestro caso”.
Bajo esta premisa, conocer cómo sucede la reprogramación metabólica puede ser la llave para que los pacientes, en el futuro, superen cualquier adversidad.
Llegar al consultorio, la apuesta principal
“Vemos pacientes que son terminales antes de serlo. No hay forma de tratar algunos tumores rebeldes. Al mismo tiempo, hay terapias que son buenas pero son inaccesibles de tan caras. Hay limitantes externos que hacen que, en algunos casos, el acceso a la salud sea muy problemático”, confiesa Kornblihtt.
Si bien el aporte de estas investigaciones a la práctica clínica aún es minúsculo, en el mundo ya se realizan ensayos clínicos con drogas involucradas en estos mecanismos metabólicos. El avance en la comprensión del comportamiento metabólico de los tumores, y el entendimiento de sus aspectos genéticos, epigenéticos e inmunológicos aportan nuevas herramientas en el diseño de diagnósticos y tratamientos más precisos, personalizados y adaptados a las características de cada paciente.
“Profundizar sobre estos temas de la biología celular va sumando expectativas para ganarle a estos tumores ‘inmortales’ y abre nuevos horizontes para los pacientes recaídos. Los tumores se hacen adictos a estas programaciones metabólicas que realizan cuando buscan adaptarse y en la medida que son descubiertas constituyen su Talón de Aquiles para vencerlas. Solo hay que encontrarlo”, subraya Kornblihtt.
